Hydroksiklorokiinin pitkä matka lääkkeeksi

Korona nosti reuman hoidosta tutun hydroksiklorokiinin otsikoihin. Lääkekehittäjää se hirvitti.  

Pillerit ovat pyöreitä, väriltään valkoisia. Kun sellaisen nielaisee, makua ei juurikaan tunne. Tänäänkin parikymmentä tuhatta suomalaista syö niitä reumasairautensa hoitoon.  

Pillereiden sisältämä lääkeaine hydroksiklorokiini nousi koronakeväänä otsikoihin ympäri maailman. Hetken vaikutti, että sillä voisi olla ratkaiseva rooli koronan hoidossa. Villeimmät huhut väittivät sen jopa estävän tartuntoja. Monessa maassa nähtiin ostoryntäys, kun ihmiset halusivat lääkettä itselleen.  

Farmakologian ja lääkekehityksen professori Ullamari Pesosta hirvitti. Hydroksiklorokiinia koskeva innostus sai alkunsa hoitokokeilusta ja muutamasta alustavasta tuloksesta. Ne tuntuivat heppoiselta pohjalta ryhtyä käyttämään lääkettä koronan hoidossa  

”Lääkekehittäjän silmin se näytti pahalta. Käyttöä koronan hoitoon ei oltu arvioitu satunnaistetuilla kliinisillä kokeilla”, Turun yliopiston biolääketieteen laitoksella työskentelevä Pesonen kertoo. 

Tehokkaan ja turvallisen lääkkeen kehittäminen vie aikaa.  

Andeilta se alkoi 

Hydroksiklorokiini on kaikkea muuta kuin tuore tulokas.  

Arkisen reumalääkkeen tarina alkaa Andien itärinteiltä. Siellä kasvaa puu, jonka kaarnasta tehtyä jauhetta inkat käyttivät aikoinaan kuumeen alentamiseen.  

1600-luvulla espanjalaiset valloittajat kiinnostuivat puun tarjoamista mahdollisuuksista. Kasvi ja tieto sen käytöstä matkasivat Eurooppaan, myöhemmin muuallekin.  

Suomeksi puuta alettiin kutsua kiinanpuuksi. Nimi ei viittaa Kiinaan, vaan juontuu puusta saatavasta kiniinistä. Kiniiniä käytettiin malarian hoitoon.  

Niihin aikoihin malaria ei ollut vain trooppisten alueiden sairaus, vaan sitä tavattiin ympäri Eurooppaa, satunnaisesti Suomessakin vielä viime vuosisadan alkupuolella.  

Toisen maailmansodan aikaan kiniinin kaltaista klorokiinia alettiin valmistaa synteettisesti, eli itse puuta ei enää tarvittu raaka-aineeksi. Kun sotilaille annettiin lääkettä malarian ennaltaehkäisemiseksi, huomattiin, että se vähensi myös iho-oireita sekä nivelreuman oireita. Tutkimukset vahvistivat havainnot oikeiksi ja lääkettä alettiin käyttää reumasairauksien hoitoon. 

Myöhemmin klorokiinin pohjalta kehitettiin nykyisin reumasairauksien hoidossa käytettävä hydroksiklorokiini. Teholtaan molemmat lääkkeet ovat yhtä hyviä, mutta hydroksiklorokiinin sivuvaikutuksia pidetään lievempinä.  

Tänä päivänä hydroksiklorokiinin tärkeimpiä käyttökohteita Suomessa ovat nivelreuma, lastenreuma, SLE ja valoherkkyysihottumat. 

Eri tauti, sama lääke 

Miten sama lääke voi vaikuttaa kahteen niin erilaiseen sairauteen, malariaan ja nivelreumaan? 

”Tapa, joilla lääke vaikuttaa elimistössä on periaatteessa sama”, Ullamari Pesonen kertoo. 

Taudit kuitenkin vaikuttavat elimistöön solu- ja molekyylitasolla eri tavalla. Siksi lääkkeen terapeuttinen eli hoitava vaikutus perustuu malarian ja reuman kohdalla eri mekanismeihin.  

Kun malarialoista kantava hyttynen pistää ihmistä, loinen siirtyy ihmisen vereen ja aiheuttaa tartunnan. Jotta loinen voi jatkaa lisääntymistään, sen on siirryttävä punasoluihin. Siellä se tarvitsee kehittyäkseen tiettyä entsyymiä. Hydroksiklorokiini estää tämän entsyymin toimintaa ja heikentää siten loisen elinmahdollisuuksia. Nykyään tosin moni malariakanta on tottunut lääkkeeseen niin, että sen teho on laskenut.  

Reumasairauksien osalta ei itse asiassa tiedetä, miten hydroksiklorokiini tarkalleen ottaen vaikuttaa. Osa vaikutuksista on suoria, molekyylin rakenteesta johtuvia, ja osa epäsuoria, immunivasteeseen vaikuttavia. 

”Mahdollisia vaihtoehtoja on monia. Vastausta tähän kysymykseen ei ole vielä kiveen kirjoitettu”, Pesonen sanoo.  

Selvää on se, että hydroksiklorokiini vaikuttaa hillitsemällä elimistön omaa, liian aktiivisesti toimivaa puolustusjärjestelmää. Hydroksiklorokiinin tiedetään vaikuttavan esimerkiksi lymfosyyttien toimintaan, solujen väliseen viestiliikenteeseen vaikuttavaan interleukiini-1-sytokiiniin sekä moneen muuhun solutason toimintoon.  

Uutta ja vanhaa 

Viranomaiset säätelevät tarkkaan sitä, miten lääkkeiden teho ja turvallisuus varmistetaan ennen markkinoille pääsyä.  

”Itse uskon, että parasta on tehdä satunnaistettuja, sokkoutettuja kliinisiä kokeita ja julkaista ne vertaisarvioiduissa tieteellisissä julkaisuissa mahdollisimman nopeasti”, Pesonen sanoo.  

Satunnaistetuissa kokeissa osa osallistujista saa tutkittavaa lääkeainetta, osa ei. Sokkouttamisella tarkoitetaan sitä, etteivät osallistujat eivätkä lääkettä heille antavat henkilöt tiedä, ketkä lääkettä saavat. Jos testattavaa lääkeainetta annetaan pillerimuodossa, vertailuryhmän saamat pillerit ovat ulkonäöltään samanlaisia, mutta eivät sisällä vaikuttavaa ainetta.  

Tällaisella järjestelyllä taataan, etteivät ihmisten omat käsitykset hoidon tehosta pääse vaikuttamaan lopullisiin tuloksiin.  

Lääkkeitä voidaan kehittää kahdella eri tavalla, uutta etsimällä tai vanhaa soveltamalla.  

Lääkeyrityksiä kiinnostaa yleensä aivan uuden lääkemolekyylin kehittäminen. Lääkkeen kehittäminen on hidasta ja hyvin kallista. Uuteen lääkkeeseen on mahdollista hakea patentti. Kun patenttisuoja on voimassa, kilpailijat eivät saa tuoda samaa lääkeainetta markkinoille kilpailemaan. Kun kilpailua ei ole, hinta voidaan pitää korkealla ja kattaa sillä lääkkeen kehityskustannukset.  

Jo olemassa olevaan lääkeaineeseen ei saa patentoitua yhtä vahvaa ja tuottavaa suojaa.  

”Vanhojen lääkkeiden käyttöä uusiin kohteisiin tutkitaankin enemmän yliopistomaailmassa, jossa ei ole välitöntä tarvetta muuttaa tutkimusta heti rahaksi”, kertoo Pesonen, joka on työskennellyt tutkijana yliopiston lisäksi myös lääkeyrityksessä.   

Yksi lääke, monta reittiä 

Hydroksiklorokiinin matka malarialääkkeesta reumahoidon kulmakiveksi on hyvä esimerkki siitä, miten jo olemassa olevalle lääkeaineelle löydetään uusia käyttötapoja. Joku huomaa lääkkeellä hyödyllisen sivuvaikutuksen, jota sitten lähdetään tutkimaan.  

”On aika tavallista, että yksi lääke voi tehota eri sairauksiin vähän eri reittejä pitkin”, Pesonen sanoo. 

Hydroksiklorokiinin tiedetään tehoavan myös kolmatta reittiä. Sen on todettu vaikuttavan suoraan viruksiin, ainakin laboratorio-olosuhteissa. Siksi se oli ensimmäisiä lääkeaineita, joita kokeiltiin aiemmin tuntemattoman koronaviruksen SARS-CoV-2:n aiheuttaman covid-19-sairauden hoidossa.  

Kevään koronapaineessa hydroksiklorokiniinin tehoa covid-19-sairauteen ei aluksi tutkittu järjestelmällisesti. Alun innostus pohjautui havaintoihin, joista ensimmäiset tehtiin jo epidemian alkumetreillä Kiinan Wuhanissa. 

Myöhemmät tutkimukset ovat osoittaneet, että toiveet nousivat alussa liian korkealle. Jo valmistuneiden tutkimusten perusteella tiedetään, että hydroksiklorokiinin säännöllinen käyttö ei näytä lisäävän eikä vähentävän todennäköisyyttä saada koronatartuntaa. Se ei myöskään näytä vaikuttavan merkittävästi kuolleisuuteen.  

Hydroksiklorokiinin mahdollisuuksia taudin eri vaiheiden hoidossa tutkitaan yhä, mutta kaiken ratkaisevaa ihmelääkettä siitä ei odoteta.  

Lääkärit salapoliiseina 

Kun korona yllätti maailman, lääkärit joutuivat pohtimaan, millä lääkkeillä sitä voitaisiin hoitaa. Sellaisessa tilanteessa ei ole muuta mahdollisuutta kuin kokeilla jo olemassa olevia lääkkeitä ja seurata, mikä kokeiluista toimii.  

Näillä näkymin lupaavalta vaikuttaa alun perin ebolaan  kehitetty viruslääke remdesiviiri. Se on ensimmäinen covid-19-sairauden hoitoon Euroopassa hyväksytty lääke. 

Vaikka lääkkeiden markkinoille pääsyä säädellään tarkkaan, lääkärit voivat normaalioloissakin määrätä lääkkeitä myös käyttöön, johon niillä ei ole alun perin myyntilupaa. Tätä kutsutaan off label -käytöksi. 

”Silloin lääkäri kantaa itse vastuun päätöksestään”, Pesonen sanoo. 

Off label -käyttöön sisältyy riskejä, sillä lääkkeen turvallisuus ja teho on arvioitu varsinaisen käyttötarkoituksen mukaan testatuilla annoksilla. Normaalioloissa siihen turvaudutaan, jos muilla lääkkeillä ei saada toivottuja tuloksia.  

Nopeasti levinneen pandemian oloissa on pitänyt ottaa riskejä, kun on etsitty sopivaa hoitoa.  

Covid-19-sairauden vakavan muodon tiedetään saavan joissakin sairastuneissa aikaan sytokiinimyrskyn, joka pahentaa taudinkuvaa. Sytokiinit ovat välittäjäaineita, viestinviejiä, joiden avulla tieto siirtyy solujen välillä. Moni reumasairauksien hoidossa käytettävä lääke vaikuttaa nimenomaan sytokiineihin.  

Siksi koronaoireiden hoidossa kiinnostavat biologiset reumalääkkeet. Lupaavina ehdokkaina pidettiin interleukiini-6-sytokiiinin vasta-aineita tosilitsumabia ja sarilumabia, mutta ensimmäiset kliiniset kokeet eivät täysin vahvistaneet toiveita. Tutkimukset kuitenkin jatkuvat. 

Syyskuisessa Lancet Rheumatology -tiedejulkaisussa tutkijaryhmä ehdotti, että etenkin tuumorinekroositekijä alfan estäjien tehoa koronasairauden eri vaiheisiin pitäisi tutkia pikaisesti. Näitä ovat esimerkiksi etanersepti ja adalimumabi.  

Ensin oli puu 

Monet edelleen käytössä olevista lääkeaineista ovat hydroksiklorokiinin tapaan alun perin lähtöisin kasviuutteista. Tunnetuin näistä on morfiini.  

Lääkeaineen uuttaminen kasvista sisältää aina epävarmuuksia. Raaka-aineen saatavuudessa voi olla ongelmia, samoin vaikuttavan aineen pitoisuuksissa ja puhtaudessa.  

Siksi lääke kannattaa mieluummin opetella valmistamaan synteettisesti. Prosessi on pitkä. 

”Ensin ovelat kemistit alkavat etsiä uutteesta vaikuttavaa ainetta”, Pesonen kertoo.  

Kun kiinanpuun kuoren vaikuttavia aineita aikoinaan selvitettiin, löytyi kaksi kiniinialkaloidia. Ne olivat kuitenkin myrkyllisiä.  

Lääkekehityksessä ensimmäisiä löytöjä kutsutaan johtoyhdisteiksi. Ne eivät yleensä vielä toimi sellaisenaan lääkkeinä. Siksi niitä pyritään parantelemaan. Kiniiniä 1900-luvulla tutkineet kemistit etsivät tapoja vähentää kiniinialkaloidien toksisuutta.  

Nykyään lääkekehittäjät etsivät pienintä vaikuttavaa molekyylin rakennetta eli farmakoforia. Kun se on löytynyt, alkaa vaihe, jota Pesonen kutsuu ei-kemistinä koristeluksi.  

”Farmakoforia lähdetään muokkaamaan sopivaksi lääkeaineeksi, jolla on hyväksyttävä teho, turvallisuus ja joka käyttäytyy elimistössä halutulla tavalla.”   

Se, että lääkemolekyyli tehoaa toivotulla tavalla koeputkessa, ei vielä takaa, että siitä syntyy lääke. Edessä on vielä kaksi haastetta: miten lääkeaine saadaan ihmisen sisään ja kuinka hyvin ihminen pystyy lääkeaineen hyödyntämään.  

Monissa viime vuosien lääketutkimuksissa on käytetty lähtökohtana perinteisen kiinalaisen lääketieteen käytössä olleita kasveja.  

”Niitä pitää yleensä muokata paljon, että niistä saadaan lääkkeitä.” 

Lääke tulee tehtaasta 

Vaikka moni pitkään käytössä ollut lääke on saanut alkunsa luonnonkasvien hyödyntämisestä, nykyään lähes kaikki lääkkeet ovat synteettisiä. Niiden raaka-aineet eivät tule kasveista vaan laboratoriosta.  

Lääkeaineen tai muun yhdisteen koostumuksen kertoo kemiallinen kaava. Tutuin niistä on vettä kuvaava H2O – vesimolekyylissä on siis kaksi vetyatomia ja yksi happiatomi.  

Hydroksiklorokiinin kaava on paljon monimutkaisempi: C18H26ClN3O. Lääkeaineen koostumuksesta voi piirtää kuvan, joka kertoo kemistille, mistä alkuaineista se muodostuu ja millainen sen kolmiulotteinen rakenne on.  

Jos oikein paljon yksinkertaistetaan, homma on kuin kokoaisi monimutkaista legotaloa erikokoisista palikoista. Lääketehtaalle voidaan tilata raaka-aineita joko aivan varhaisessa muodossaan tai valmiiksi pieninä yhdisteinä, kuin legopalikoina. 

Itse lääkkeen valmistus on kuitenkin kaukana legotalon rakentamisesta. Lääkkeeseen ei saa päätyä lainkaan epäpuhtauksia ja koostumuksen pitää pysyä muuttumattomana.  

”Prosessin on oltava niin kemiallisesti kuin kaupallisestikin tehokas, eli sen sivutuotteena ei saa syntyä saasteita ja valmistuksen on oltava taloudellisesti järkevää”, Pesonen sanoo.  

Vaikeinta ei ole oikeiden raaka-aineiden käyttäminen, vaan mahdollisimman virheetön tuotantoprosessi. Siksi vanhankaan lääkkeen tuotantomääriä ei ole mahdollista moninkertaistaa nopeasti, jos kysyntä räjähtää käsiin. Kevään hydroksiklorokiini-innostuksen aikana pelättiin, ettei lääkettä riitä kaikille sitä tarvitseville.  

”Suomen kannalta suuri kysyntä ei kyllä olisi ollut hullumpi asia, sillä lääkettä valmistetaan myös Suomessa”, Pesonen sanoo.  

Rokote on nopeampi kehittää 

Kaikkialla maailmassa odotetaan, milloin koronaan tehoava rokote tai lääke valmistuu. Suurin huomio kohdistuu tällä hetkellä rokotteeseen. Useita eri rokotteita testataan jo ihmisillä.  

Rokotekehitys on aivan erilainen prosessi kuin uuden lääkkeen kehittäminen. Onneksi, sillä lääkkeen tie ideasta vie apteekin hyllylle vie usein 15 vuotta 

”Rokotekehityksessä ei etsitä uutta lääkeainetta, vaan pyritään saamaan ihmisen elimistö tuottamaan itse vasta-ainetta. Prosessi on nopeampi ja yksinkertaisempi, ainakin näin lääkeaineiden kehittäjän mielestä”, Pesonen sanoo.  

Maailman terveysjärjestö WHO koordinoi koronarokotteen kehittämistä. Lupaavia hankkeita on käynnissä useita eri puolilla maailmaa ja paine rokotteen valmistumiselle kova. Rokotteiden on kuitenkin oltava turvallisia, ennen kuin niillä voidaan suojata suuria ihmismääriä tartunnalta.  

”On mielenkiintoista nähdä, mikä kehitteillä olevista rokotteista toimii parhaiten. Kaikki toivovat, että sekä tehokas lääke että rokote saadaan markkinoille pian. Tällaisessa asiassa ei kuitenkaan voi hötkyillä ja tinkiä turvallisuudesta”, Ullamari Pesonen sanoo.  

Kevään jälkeen koronaviruksesta on opittu paljon, ja uutta tietoa saadaan jatkuvasti. Lääketieteen julkaisu Lancet kertoi elokuussa, että koronan hoitoon tähtääviä kliinisiä testejä oli eri puolilla maailmaa rekisteröity heinäkuun loppuun mennessä yli 1800. Niistä vasta kolmisenkymmentä oli ehditty julkaista vertaisarvioituina, mutta määrä lisääntyy koko ajan.  

Jos koronaan sairastuu nyt, on ennuste paljon parempi kuin keväällä. Nyt tiedetään enemmän siitä, miten eri tavoin sairaus vaikuttaa elimistöön ja miten vaikutuksia kannattaa hoitaa. 

Muotoaan muuttava virus on tutkijoille haaste, joka saattaa jäädä riesaksemme siihen asti, kunnes tarpeeksi suuri osa maapallon ihmisistä on rokotettu.  

Lääkkeet testataan tarkkaan 

Ennen kuin lääke päätyy apteekin hyllylle, sitä testataan moneen kertaan.  

Tavallisen kuluttajan kannattaa suhtautua lääkekeksinnöistä kertoviin uutisiin varauksella. Matka ideasta toimivaksi lääkkeeksi on pitkä. 

”Usein näkee klikkiotsikkoja, joissa hehkutetaan tutkimuksia, jotka ovat vasta prekliinisessä vaiheessa”, farmakologian ja lääkekehityksen professori Ullamari Pesonen sanoo. 

Prekliininen tarkoittaa, ettei vielä ole tutkittu, miten lääke vaikuttaa ihmisiin. Lääkeaine on toiminut toivotulla tavalla vasta tietokonemallinnuksessa, laboratorio-olosuhteissa tai eläinkokeissa. Vain pieni osa niistä päätyy lopulta apteekin hyllylle.  

Lääkkeiden kehittämistä säädellään tarkkaan. Kliinisiä eli ihmisillä tehtäviä kokeita tehdään kolmessa eri vaiheessa. 

Ensimmäisessä vaiheessa testataan lääkkeen turvallisuutta ja annostusta. Koehenkilöinä on yleensä joitakin kymmeniä terveitä vapaaehtoisia. Syöpälääkkeitä testataan terveiden sijaan kyseistä syöpää sairastavilla ihmisillä. Koehenkilöiden vointia seurataan hyvin tarkkaan koko kokeen ajan. 

Ensimmäisen vaiheen läpäisee suuri osa lääke-ehdokkaista, Yhdysvaltain lääkeviranomaisen testeissä noin kaksi kolmesta. 

Toisessa vaiheessa tutkittavien potilaiden määrä kasvaa yleensä satoihin. Testien tarkoituksena on tutkia lääkkeen turvallisuutta ja löytää sopiva annos myöhempiin tehotutkimuksiin. Vain joka kolmas lääke läpäisee tämän vaiheen. 

Kolmannessa vaiheessa kyse on jo mittavista testeistä, jotka kestävät yleensä yhdestä neljään vuoteen. Potilaita on sadoista muutamiin tuhansiin ja vaiheen tarkoitus on osoittaa lääkeaineen teho ja turvallisuus. Näin suuressa joukossa tulee esiin jo harvinaisempia sivuvaikutuksia, joista ei aiemmissa vaiheissa vielä tiedetty. 

Enää neljäsosa tähän vaiheeseen päässeistä lääkeaihioista pääsee jatkoon.  

Jos kolmas vaihe näyttää tuottavan hyviä tuloksia, lääkeyhtiö voi hakea tuotteelle myyntilupaa. Myyntiluvan saaminen edellyttää, että lääkkeen oletetut hyödyt ovat potilaalle suuremmat kuin riskit. Lupaprosessi kestää yleensä vuodesta kahteen.  

Kehitys jatkuu myyntiluvan jälkeenkin. Luvan haltijan pitää kerätä lääkeviranomaisille ajantasaista tietoa lääkkeen käytöstä ja raportoida kaikista muutoksista. Tätä kutsutaan myös neljännen vaiheen tutkimukseksi. 

Tavallisen kuluttajan kannattaa laittaa korvat hörölleen vasta, jos lupaavan kuuloisen lääkkeen vaiheen kolme testeistä kuuluu hyviä uutisia. Silloin lääke on jo läpäissyt pahimmat karikot ja saattaa tulla kuluttajan ulottuville lähivuosina.  

Teksti: Pia Laine 
Kuvitus: Esa-Pekka Niemi