Läkemedlen utvecklas, alternativen ökar
Reko och metotrexat används fortfarande för att behandla ledgångsreumatism, men också nya läkemedel kommer in på marknaden. Hur fungerar dessa och vad har vi att vänta inom de närmaste åren?
”Traditionella antireumatiska läkemedel står sig fortfarande i dag. De har använts under lång tid och det finns ett stort antal belägg för deras effekt. Hos de flesta patienter lyckas man bringa sjukdomen under kontroll med dem”, säger Markku Kauppi. Han är professor i reumatiska sjukdomar och överläkare på reumapolikliniken vid Päijät-Häme centralsjukhus.
Även om det ständigt kommer nya läkemedel på marknaden, är metotrexat fortfarande det viktigaste enskilda läkemedlet. Det togs i bruk för behandling av ledgångsreumatism i början av 1990-talet.
”Det revolutionerade världen”, säger Kauppi.
Då fanns det många patienter vars sjukdomar inte kunde bringas under kontroll. I de mest hopplösa fallen bestämde man sig till slut att försöka med metotrexat, som ursprungligen använts mot cancer. I början var både patienter och läkare rädda för läkemedlet.
”Ganska snart konstaterade man att läkemedlet fungerade och att det inte alls var farligt. Användningen ökade så småningom”, säger Kauppi.
Metotrexat används fortfarande också vid behandling av vissa cancerformer. Då är doserna tusenfaldiga jämfört med doserna vid behandling av reumatism. Effekterna skiljer sig också mycket.
Vid behandling av reumatism är doserna minimala. Då fungerar metotrexat som cellhämmare i stället för som cellgift, och hämmar inflammationsreaktorer orsakade av reumatism.
Några äldre antireumatiska läkemedel har å sin sida helt fallit bort med tiden. Penicillamin och guldtabletter har inte ens försäljningstillstånd längre i Finland. Användningen av injektionsguld, som under 1980-talet var det främsta läkemedlet, har avtagit och till stor del trängts ut av metotrexat, som patienter oftast tål bättre.
”Då och då möter jag patienter som fick injektionsguld redan på 80-talet och som fortfarande får hjälp av det. Men det är ovanligt”, säger Kauppi.
Attackera inflammationen genast
Vid en reumatiska inflammation har kroppens immunförsvar av någon orsak blivit rubbat. I kroppen finns många olika grupper med försvarsceller, som bidrar till att upprätthålla inflammationen.
”En cellgrupp skickar signalämnen till en annan och uppmanar den att bli irriterad! Starta en inflammation bums!” beskriver Kauppi.
Det är just den här inflammationskedjan och kommunikationen celler emellan som de antireumatiska läkemedlen, såväl de traditionella som de nyare, riktar in sig på.
Traditionella antireumatiska läkemedel hämmar inflammationskedjan från olika håll samtidigt.
”Det är som om man skulle skjuta på en fågelflock med ett hagelgevär. Man träffar flera olika fåglar på en och samma gång”, säger Kauppi.
En nyligen diagnostiserad ledgångsreumatism behandlas i allmänhet först med Reko, det vill säga med kombinationsbehandling. Målet är att försöka hämma inflammationen med hjälp av fyra läkemedel som verkar samtidigt. Dessa fyra läkemedel är metotrexat, kortison, sulfasalazin och hydroxiklorokin.
Det förekommer dock individuell variation vid användning av Rekobehandling. Man tar hänsyn till patientens situation såväl som sjukdomens svårighetsgrad. Om patienten till exempel är överkänslig mot sulfa, kan sulfasalazin inte användas. Övrig läkemedelsbehandling eller till exempel minnesproblem kan också inverka på valet av läkemedel. Vid en lindrig sjukdom behöver man kanske inte ta till hela den läkemedelsarsenal som vanligen används vid Rekobehandling.
Om man lyckas få inflammationen att gå i remission med Reko, börjar man efter de första åren trappa ned behandlingen. Efter det börjar man leta efter ett läkemedel eller en kombination av läkemedel som passar den enskilda patientens situation eller sjukdom.
Målinriktade läkemedel attackerar budbärarna
De nyare läkemedlen kallar Kauppi gärna målinriktade läkemedel. Till dem räknas biologiska läkemedel, biosimilarer samt den senaste nykomlingen på fältet, JAK-hämmare.
För att förstå hur målinriktade läkemedel fungerar, måste vi för en stund återvända till biologilektionen.
Celler är byggstenar som allt levande byggs av. Vi har alla uppstått ur en befruktad äggcell. Man vet inte exakt hur många celler en vuxen människa består av, men en kvalificerad vetenskaplig uppskattning är 37 biljoner, det vill säga 37 tusen miljarder.
Det finns olika typer och storlekar av celler. Mellan dem pågår en ständigt livlig kommunikation.
En del av dessa står cytokiner för. De är kroppens brevbärare, brevduvor eller telefonledningar, som formar invecklade nätverk.
Signalceller skapar signalmolekyler, som blodcirkulationen transporterar till olika håll i kroppen. Signalens innehåll kan till exempel vara: Starta en inflammation, och gör det snabbt!
Signalen plockas endast upp av de celler som har en lämplig receptor för just den signalen, en typ av mottagare. Oftast kan redan en liten mängd signalmolekyler påverka mottagarcellen.
Verkningen hos biologiska läkemedel och biosimilarer bygger på att de förhindrar antingen inflammationscellernas funktion eller kommunikationen hos de cytokiner som orsakar inflammation. Då går signalen mellan cellerna inte fram, och uppmaningen att ställa sig i inflammationsledet når aldrig ända fram. Det som med andra ord sker är att de bryter av telefonledningarna i kommunikationen mellan cellerna.
De första biologiska läkemedlen som togs i bruk vid behandling av inflammatoriska reumatiska sjukdomar var tumörnekrosfaktorhämmare (TNF-hämmare). Dessa är till exempel infliximab, etanercept och adalimumab.
En del av läkemedlen hämmar verksamheten hos den cytokingrupp som kallas interleukiner. Exempel på dessa läkemedel är tocilizumab och anakinra.
Det finns också skillnader mellan vilken punkt i cytokinernas signalkedja som de målinriktade läkemedlen attackerar. TNF-hämmare strävar till exempel att rycka bort TNF ur signalkedjan under resans gång.
En del läkemedel fokuserar å sin sida på receptorerna i mottagarcellen. Anakinra brukar därför också kallas receptorantagonist. Den hämmar funktionen hos cellens receptor. Den stänger så att säga dörren för en viss typ av cytokin.
En del läkemedel påverkar de b-celler som hör till immunförsvaret. Rituximab är exempel på ett läkemedel som binder till det protein som finns på b-cellernas yta och som leder till att mängden b-celler minskar.
JAK-hämmare verkar inne i cellen
De senaste nykomlingarna inom gruppen målinriktade läkemedel är JAK-hämmare. De är de första antireumatiska läkemedlen som inte påverkar signalerna mellan cellerna, utan inne i dessa.
Januskinaser är proteiner som verkar inne i cellen. Medan cytokiner, som förmedlar signaler celler emellan, knackar på receptorer på cellytan, transporterar januskinaser signalerna vidare inne i cellen.
JAK-hämmarna bryter signalutbytet inne i cellen. De fungerar alltså på samma sätt som biologiska läkemedel, men på en annan plats.
Svårt val
Hos de flesta lyckas man bringa inflammatoriska reumatiska sjukdomar under kontroll med traditionella läkemedel. I Finland behöver uppskattningsvis en femtedel utöver dessa något av de nya målinriktade läkemedlen.
I dagens läge finns det ett tiotal målinriktade läkemedel, och sannolikheten är att det kommer ut fler inom de närmaste åren. Hur vet man vilket målinriktat läkemedel passar vem?
”Det vet vi inte ännu”, säger Markku Kauppi.
Vissa indikationer har vi fått via teori och praktik. Om värdet av specifika sjukdomsantikroppar är mycket högt, kan vissa läkemedel vara bättre än andra. Det finns fortfarande inga entydiga laboratorietester som skulle fastslå valet av läkemedel, däremot ger tester och sjukdomsbilden vissa ledtrådar. Genom att varsamt testa sig fram, hittar man de läkemedel som ger patienten bäst effekt.
Kauppi tror att informationen kommer att förbättras i takt med att man samlar på sig information om olika behandlingsresultat.
”Om fem år vet vi redan mycket mer.”
Cellernas signalsystem, som de målinriktade läkemedlen påverkar, är en mycket invecklad helhet. Vi får ständigt mer information också om dess funktion och individuella skillnader.
Uppföljning är viktigt
Ett läkemedels effekt och tolerans följs upp med laboratorieprov, som också kallas trygghetsprov. Det är viktigt att patienten samvetsgrant går och tar dem.
”Vi vill se att läkemedlet fungerar och passar patienten”, säger Kauppi.
Om läkemedlet höjer levervärdena eller orsakar andra problem, är det viktigt att få information om detta som fort som möjligt. Å andra sidan är trenden att laboratorieprov tas allt mer sällan.
”De nyare antireumatiska läkemedlen är säkrare än tidigare, och därför har man minskat på antalet provtagningar. Kraven på trygghetsprov är lägre för många av de biologiska läkemedlen än till exempel för metotrexat”, säger Kauppi.
Kauppi skulle själv heller kalla proven för uppföljningsprov i stället för trygghetsprov. De ger nämligen värdefull information om sjukdomens förlopp och behandlingsresultat. Om prov endast tas när patienten mår dåligt, kan det bli svårare att betrakta ett enskilt värde i förhållande till helheten.
En del av patienterna får besvärliga biverkningar av antireumatiska läkemedel, men inte långt när alla. Variationen är individuell, och orsaken till den känner man ännu inte till i detta läge.
”Man måste komma ihåg att också de reumatiska sjukdomarna är olika”, påminner Kauppi.
En sak som utan undantag försvårar läkemedelsbehandlingen är rökning. Om man lyckas sluta röka, blir det oftast också lättare att behandla sjukdomen.
När kan man sluta ta ett läkemedel?
Om man lyckats bringa inflammationerna under kontroll och sjukdomen i remission, kan det kännas trist att fortsätta ta läkemedlen. Är det möjligt att i något skede sluta ta läkemedlen?
”Jo, hos en del patienter kan man försöka sluta med läkemedlen om patienten varit symptomfri i flera år”, säger Markku Kauppi.
Beslutet måste dock noga övervägas. Det är viktigt att patienten förstår att sjukdomen ledgångsreumatism för närvarande inte anses kunna botas, utan det går bara att få den symptomfri med hjälp av behandling. Om man avslutar sin läkemedelsbehandling, kan sjukdomen förvärras igen.
”Om den reumatiska sjukdomen redan från början varit lindrig, är det ingen katastrof om den kommer tillbaka. En mycket allvarlig sjukdom vill ingen däremot ha tillbaka. Då lönar det sig att ta någon typ av läkemedel livet ut”, säger Kauppi.
Varje beslut att upphöra med en läkemedelsbehandling fattas alltid individuellt. Om patienten endast använder metotrexat, och tål läkemedlet väl, är det kanske onödigt att göra ändringar i behandlingen. Om läkemedlet däremot orsakar kraftigt illamående, är man mer benägen att sluta med det. För patienter som har planer på att bli gravida, planerar man i god tid in ett uppehåll i behandlingen under graviditeten.
Tablett eller injektion?
För att ett läkemedel ska verka, måste den först komma in i blodcirkulationen. Blodet transporterar läkemedlet till rätt punkt inne i människokroppen.
En del läkemedel administreras både via munnen och som injektioner. Vid behandling av reumatiska sjukdomar är metotrexat det mest kända exemplet på sådana läkemedel. Hur kommer det sig att ett läkemedel kan administreras på två olika sätt?
”Metotrexat upptas väl i tablettform, men hos vissa människor är upptaget bristfälligt. Då når läkemedlet inte ända fram, utan hamnar rakt ned i toalettstolen via tarmarna”, säger Markku Kauppi.
Ett läkemedel som tas via munnen tas upp i blodet via matsmältningskanalen, och åker vidare till levern. Levern renar blodet från ämnen som den tror är skadliga. Hos en del människor börjar levern ivrigt avlägsna metotrexatet ur blodet. Hos dessa människor blir effekten av det läkemedel som tagits via munnen bristfällig. Oralt administrerade läkemedel är också mer benägna att ge förhöjda levervärden.
Ett läkemedel som administreras som injektion kommer direkt in i blodcirkulationen och behöver inte upptas i tarmen eller gå via levern. Av denna orsak är läkemedelsnivån jämnare i injektioner.
”När man injicerar ett läkemedel, når allt ända fram”, berättar Kauppi.
Ett läkemedel som injiceras hamnar också i levern innan det avlägsnas från kroppen, men det sker så småningom. Att injicera läkemedlet kan också i någon mån minska det illamående som ofta förknippas med metotrexat. Å andra sidan kan injektionerna vara förenade med andra problem, och alla patienter vill heller inte gärna injicera sig själva.
Vad är skillnaden mellan biologiska läkemedel och biosimilarer?
Av kemiskt framställda läkemedel, till exempel ibuprofen, kan man framställa fullvärdiga kopior med hjälp av kemiska recept. Då talar man om generiska läkemedel.
Framställningen av biologiska läkemedel skiljer sig från framställningen av kemiska läkemedel. Biologiska läkemedel framställs via cellodling. Därför har de inget kemiskt recept som skulle garantera att alla produktionssatser är absolut identiska till sin molekylstruktur. Av denna orsak talar man inte om biologiska läkemedel som generika, utan man talar om biosimilarer, det vill säga biologiskt likartade läkemedel.
Biosimilarer har sålunda likadan effekt, men skiljer sig från det ursprungliga biologiska läkemedlen i fråga om tillverkningsplats.
Läkemedelsutvecklingen är en lång och långsam process. Endast en liten del av de molekyler som ser lovande ut blir godkända som läkemedel. Den som utvecklar det ursprungliga läkemedlet får ett patentskydd för molekylen för en viss tid. Patentskyddet för de första biologiska läkemedlen som använts vid behandling av reumatiska sjukdomar har upphört under de senaste åren, vilket har lett till att biosimilarer dykt upp på marknaden.
”Ur patientens synvinkel är det i praktiken fråga om samma läkemedel”, säger Markku Kauppi, professor i reumatiska sjukdomar.
Läkemedelsmyndigheterna anser att man ska använda biosimilarer för att hålla nere läkemedelskostnaderna. Konkurrensen ser också ut att sänka priset på det ursprungliga läkemedlet.
Källor:
Matikainen, Jokiranta ja Eklund: Sytokiinien rooli ja salpaus immuunivälitteisissä tulehdussairauksissa. Duodecim 2016.
Silvennoinen, Hurme: Uutta sytokiineista. Duodecim 2003.
Isomäki: Biologisten lääkkeiden vasta-aineet reumataudeissa – teho katoaa? Lääkärilehti 2014.
Publicerad i tidningen Reuma 2/2018.
Text: Pia Laine
Översättning: Ingela Åström
Bild: Esa-Pekka Niemi
